7月24日，信念医药宣布，其BBM-H901注射液新药上市申请（NDA）已获国家药监局（NMPA）受理，用于治疗血友病B这一罕见病。这也成为国内首个递交NDA的基因疗法。

　　实际上，随着2015年开启药审改革、2018年发布第一批罕见病目录、2020年明确罕见病药物优先审评程序，国内药企在基因治疗、小核酸等创新疗法上布局颇多，且多从罕见病入手。

　　如此前，国内获批临床的首个基因编辑疗法ET-01（博雅辑因）用于治疗输血依赖型β地中海贫血，首个体内基因编辑疗法ART001（锐正基因）针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性。

　　同时，也有国内聚焦罕见病药物的公司从海外引进产品，加速在国内落地。不过，无论何者，医药行业寒冬之下的日子都不好过，罕见病公司尤其如此。而如信念医药此次递交上市申请的疗法，则将商业化交给了外资药企武田。

　　由于罕见病药物市场相对较小，投资回报率低。另一方面，创新疗法也意味着高投入和高风险。在经历了一轮行业的大起大落后，罕见病药到底要怎么做，在业内仍是一个争论的话题。

　　license in模式在罕见病领域有机会吗？

　　实际上，与肿瘤药等热门、常见病药物类似，国内的罕见病药物也经历了数个阶段，包括先依靠跨国药企（MNC）等国外药企进口；到国内公司license in（获授权引进）或仿制；再到国内公司自主创新，追求first in class（同类首创）或best in class（同类最优）产品。

　　由此，当下国内的罕见病公司也大致可分为引进和自研两类。前者如北海康成、琅钰集团、曙方医药等，它们均专注于罕见病领域。

　　后者则包括众多biotech（生物科技公司），其拥有自己的技术平台，且往往以罕见病切入，也布局常见病管线。如信念医药在基因疗法上，除血友病管线外，还覆盖了帕金森、骨关节炎等疾病。

　　而经过几年发展，业内大多不对license in模式的公司抱有乐观态度。原因在于，这类公司引进产品的成本不低，但大多获得的仅为大中华区权益。而国内的支付天花板较低，因此想要赚到钱并不容易。

　　这直接反映在“罕见病第一股”北海康成身上。其于2021年12月登陆港股，上市首日即破发26.93%。当下，公司市值不足2亿港元，在港股biotech中几乎垫底。另外，其业绩也乏善可陈，2023年共有三款商业化产品，营收1.029亿元，增幅放缓，同期亏损3.788亿元。

　　不过，琅钰集团总裁、首席商务官李杨阳向界面新闻表示，从患者而非资本市场的角度上看，罕见病领域仍需要license in模式。

　　一组在该领域被广泛提及的数字是，全球共有7000多种罕见病，存在治疗方案的不到5%。这其中约有60%的罕见病在儿童期开始发病。另据BCG波士顿咨询的数据，在中国第一批罕见病目录囊括的121种疾病中，仅有约60%“有药可治”。

　　也就是说，国内多数罕见病存在治疗空白。对于儿童、疾病进展不可逆的患者，治疗需求则更迫切。在这种情况下，李杨阳认为，与其等待自研，不如引进国外已有的药物。

　　她向界面新闻分析，近年来，国内药企之所以能在肿瘤这样的热门领域做出自研成果，是因为有过去近20年打下的基础，产业环境中也培育出了一批临床医生、大PI（牵头研究者）。

　　但在罕见病领域还没有这样的产业土壤，因此引进产品让患者“有药可用”是更现实的选择。

　　而从药企的角度看，琅钰在选品时也考虑市场因素。李杨阳介绍，公司的标准包括患者基数相对较大；价格可被国家医保接受，不引进天价药；海外数据足够稳健，可在国内免临床递交NDA（新药上市申请）；最好是first in class，或产品在疾病中有独特定位；以及最好有拓展新适应证的空间。

　　公司从法国药企Bioprojet引进的替洛利生即符合这些标准。该药已于2023年6月在国内获批，用于治疗发作性睡病患者日间过度嗜睡或猝倒，同年进入国家医保。

　　不过，2018年以来，MNC重金踏入罕见病领域，如武田收购夏尔、阿斯利康收购亚力兄制药，均是当年度医药领域最大并购事件。该领域药物也为BMS、诺华、强生、罗氏等公司贡献了不小的营收份额。

　　当MNC都在此掘金时，能满足前述标准的产品为什么不会被大药企收入囊中，自己来做中国市场，而有机会让国内公司license in？

　　在这点上，李杨阳告诉界面新闻，MNC收购罕见病药物或公司更多是在全球层面的考量。2018年之后，国外药物进口注册门槛降低，确实有更多药物进入国内市场。但在国内的支付环境下，外国公司认为做罕见病药物的难度很大，也有罕见病产品撤市。

　　而对MNC的中国区来说，相比于大品种，罕见病药物的商业化投入产出比相对较低，推广动力小。

　　换而言之，这就成为国内公司引进罕见病药物、做商业化的机会和必要之处。李杨阳提到，对于这类公司，是否能与患者组织密切合作，也是合作方很看重的方面。

　　日前，在第二届中国罕见病科研及转化医学大会期间，礼来亚洲基金执行董事苏晓迪同样提到，针对中国整个罕见病社区，很少有企业专注于药物上市和推广，而这是非常重要的步骤。相较于科研型的biotech，曙方医药更侧重于将药物推向市场，进行商业化运营。

　　公开资料显示，2019年5月和2023年10月，礼来亚洲基金分别参与了曙方医药的A轮、B轮融资。今年5月底，杜氏肌营养不良（DMD）新药Vamorolone在海南乐城先行区落地。该药已在美国、欧盟和英国获批，曙方医药则从瑞士药企Santhera引进了其大中华区权益。

　　药企布局管线更谨慎，和大公司合作成共识

　　相比之下，以罕见病切入的技术平台型公司更具biotech色彩，其中也更可窥见biotech的发展规律。

　　实际上，由于政策、科学和伦理方面的原因，不少创新药、新疗法源于罕见病领域。

　　一方面，1983年，美国政府首次通过了针对罕见病的《孤儿药法案》，由此推动了该领域药物的研发。

　　另外，约有80%的罕见病由单基因突变引起，致病机理相对清晰，因此以突变基因为靶点的基因疗法近年来热度颇高。相较于此前的酶替疗法，前者理论上还有“一次治愈”的优势。

　　同时，新疗法的风险未知，从伦理角度考量也会先用于“别无选择”的患者身上，如终末期的肿瘤患者、无药可用的罕见病患者。

　　在第二届中国罕见病科研及转化医学大会期间，多位投资人、biotech创始人表示，对于这些新药、新技术，资本和业界更青睐具有“延展性”的靶点或平台，即既可以用于罕见病，也能用于常见病。

　　例如，PCSK9最早开发用于治疗纯合子高胆固醇血症，其患病率为百万分之一，到现在已扩展适应证至患病率为1/30的高胆固醇血症。

　　基因治疗公司华毅乐健联合创始人、CEO吴凤岚向界面新闻介绍，平台型公司的延展性则体现在，以A适应证验证平台后，不用再从头做起，能快速开发B适应证药物，由此提高研发速度、降低成本。

　　她以AAV（腺相关病毒）载体平台为例，当下靶向肝脏的基因疗法存在灵长类抑制、表达效率低的问题。公司为此设计了新的表达载体，并通过血友病的IIT研究（研究者发起的研究）和1期临床数据验证了该平台。此后，基于这一平台开发的其他靶点、适应证产品同样会具有高水平的表达效率，后续产品的开发速度会很快。

　　这实际上也是前几年“技术平台”这一概念受到热捧的原因。而随着基于新技术平台的领先产品进入商业化阶段、行业高峰回落、泡沫清出，资本看待“技术平台”的眼光也更加苛刻。

　　科动生物联合创始人魏东向界面新闻表示，他感受到的转折始于2022年。彼时，BioMarin的Roctavian和CLS/uniQure的Hemgenix先后上市，分别用于治疗A型、B型血友病。两者均为AVV基因疗法，基于“一针治愈”的长期收益，其定价分别为290万美元、350万美元。

　　但实际上，它们的销售情况都远低于预期。BioMarin曾预计Roctavian 2023年销售额为0.5-1.5亿美元，但其当年仅卖出350万美元。

　　至此，基因疗法“一针治愈”的商业化模式前景被打上问号。魏东分析，其中的原因包括，血友病被称作“罕见病中的贵族”，市场上已有多种凝血8因子、9因子等可及的蛋白替代疗法，药企推广全新的基因疗法时，在患者和医生等多层面都会存在“转换成本”。

　　有这样的案例在前，基因疗法biotech在布局罕见病管线时变得更加谨慎。

　　魏东提到，如药企会选择患者群体大、疾病进展显著，未满足临床需求高的疾病，比如DMD。但同样因为“转换成本”，现在做β-地中海贫血和血友病的公司就会减少。

　　此外，魏东还观察到，对于技术平台的可扩展性，业界的观点也在发生变化。

　　例如，此前基因编辑平台公司认为，以其基因编辑技术平台开发第一个产品后，下一个产品只需修改guide RNA（向导RNA）即可。但它们后来发现，即使只改变这一个原件，就需要当作一个全新产品来开发，降低的风险、节约的投资和时间都有限。

　　因此，当这些基因编辑头部公司的首个产品进入关键临床试验或上市后，都没有选择很扩展到更多罕见遗传疾病，而是聚焦到一些更大的适应证上。而这对biotech的要求更高，因为在非空白领域需要面对其他产品的竞争。

　　实际上，魏东和吴凤岚均提到，这也将更接近于biotech研发新药的本质，即不止基于药物形式、平台的竞争，还将回归到biology（生物学）层面，对疾病和患者需求的理解。

　　在两人看来，前期的行业高潮中，国内基因疗法的一大问题是靶点扎堆。魏东表示，国内公司都做技术平台后，薄弱的地方就在对疾病biology的了解和深耕上。大家一致的做法又是跟随海外，因此难以形成差异化开发。当行业降温后，其中的泡沫也将逐渐消散。

　　此外，这类技术平台型biotech往往放眼于全球市场。对此，多位受访者一致的观点是，与大药企寻求合作是罕见病、基因疗法公司的大势所趋。与大公司的合作能力也成为市场和资本看中的地方。

　　2023年10月，信念医药就将BBM-H901在华的独家商业化权益授予了武田，不过该产品的出海策略还未可知。

　　吴凤岚同样以血友病基因疗法为例，虽然率先上市的两个产品销售表现不佳，但她也在观察此后辉瑞上市的同类基因疗法的销售情况。因为前两家算是中小型公司，而辉瑞等MNC在注册准入和销售方面的能力更加强大。

　　启明创投副总裁刘兴娣则在前述大会上提到，在罕见病项目与大药企的BD交易中，由于海外监管的绿灯，大家对数据更加宽容，如90%的数据来自中国本土也可以接受。她也建议可信的配资平台，可以尽早启动IIT研究，由此获得的数据对于公司的后续发展、吸引投资人都非常有帮助。